B型肝炎治療薬ベピロビルセンが示した機能的治癒の可能性と課題

慢性B型肝炎治療に訪れた機能的治癒の転機

慢性B型肝炎の治療は、長く「ウイルスを抑え続ける医療」でした。テノホビルやエンテカビルなどの核酸アナログは、肝硬変や肝がんのリスクを下げる重要な薬ですが、多くの患者では服薬が長期化します。血液中のウイルス量を抑えても、感染のしるしであるHBs抗原が残りやすいからです。

この構図を変える候補として、GSKのベピロビルセンが注目されています。2026年5月28日に公表された第3相B-Well試験の詳細データでは、6カ月間の治療後に一部の患者で「機能的治癒」が確認されました。これはウイルスを体内から完全に消すという意味ではなく、治療を止めてもHBV DNAとHBs抗原が少なくとも24週間検出されない状態を指します。

重要なのは、今回の結果が単なる検査値の改善ではなく、慢性B型肝炎の治療目標を「抑制」から「一定期間での免疫制御」へ押し広げる可能性を示した点です。一方で、対象となる患者は限定され、機能的治癒に届かなかった人も多数います。新薬候補の実力は、期待と制約を同時に読む必要があります。

第3相B-Well試験が示した19%という到達点

B-Well 1とB-Well 2の試験設計

B-Well 1とB-Well 2は、慢性B型肝炎の成人を対象とした国際共同の第3相試験です。GSKによると、2つの試験は29カ国で実施され、いずれも無作為化、二重盲検、プラセボ対照のデザインでした。対象は核酸アナログ治療を受けている患者で、スクリーニング時のHBs抗原量が3000 IU/mL以下という条件が置かれています。

試験は、まずベピロビルセンまたはプラセボを24週間投与し、その後は核酸アナログのみで24週間経過を見ます。48週時点で条件を満たした患者は核酸アナログを中止し、さらに治療なしの状態で反応の持続性を評価します。つまり、短期的にウイルス指標を下げるだけでなく、治療中止後も制御が続くかを確認する設計です。

主要評価項目は、72週時点での機能的治癒です。具体的には、すべての治療を止めた後も、少なくとも6カ月にわたりHBs抗原とHBV DNAが検出されない状態を見ます。慢性B型肝炎では、標準治療だけでこの状態に届く割合が通常きわめて低いため、プラセボ群との差が臨床的な意味を持ちます。

低HBs抗原群で高まった反応率

公表データの中心は、プール解析で19%という機能的治癒率です。ベピロビルセン群では1220人中233人が機能的治癒に到達したのに対し、プラセボ群では614人中0人でした。個別試験でも、B-Well 1は20%、B-Well 2は19%で、両試験の結果はおおむねそろっています。

さらに、治療開始時のHBs抗原量が1000 IU/mL以下の患者では、反応率が26%に上がりました。この群では768人中200人が機能的治癒に到達し、プラセボ群は393人中0人でした。HBs抗原が低いほど免疫制御に近い状態にある可能性があり、薬剤で抗原負荷をさらに下げる戦略と相性がよいと考えられます。

この数字は、全員を治せる薬という意味ではありません。むしろ「5人に1人前後」という現実的な幅を示します。それでも、標準治療単独では機能的治癒率が1%前後とされてきた領域で、明確な差が出た意義は大きいです。慢性B型肝炎の創薬では、HBs抗原を下げるだけでなく、治療終了後の持続性を示すことが難関でした。

探索的解析では、ベピロビルセン投与を受けた患者の49%が、治療終了から1年後に定量HBs抗原100 IU/mL以下へ到達したと報告されています。これは機能的治癒そのものではありませんが、免疫制御に近づく中間指標として注目されます。今後は、この低抗原状態が長期の肝がんリスクや再燃リスクにどう結びつくかが焦点になります。

RNA標的薬がHBs抗原を下げる科学的理由

ウイルスを抑えるだけでは残る抗原負荷

B型肝炎ウイルスはDNAウイルスですが、増殖過程では複数のRNAを利用します。従来の核酸アナログは、主にウイルスDNAの複製を抑える薬です。血液中のHBV DNAを低く保つ力は強い一方、肝細胞内に残るウイルス由来の鋳型や、感染細胞から作られるHBs抗原を十分に消せないことがあります。

HBs抗原は、単なる目印ではありません。大量に存在し続けると、免疫系がウイルスを見逃しやすい状態を作ると考えられています。慢性B型肝炎の機能的治癒が難しいのは、ウイルスの複製だけでなく、免疫の疲弊や抗原負荷という別の層が関わるためです。

ベピロビルセンはアンチセンスオリゴヌクレオチドに分類される核酸医薬です。GSKは、同薬がHBV由来のmRNAやプレゲノムRNAを標的にし、ウイルスタンパク質の産生を減らすと説明しています。HBs抗原を下げ、同時にウイルスゲノムの複製も抑え、免疫応答を促す三重作用が想定されています。

初期試験から見えた反応する患者像

この仮説は、第3相だけで急に出てきたものではありません。2021年にNature Medicineで公表された第2相試験では、ベピロビルセンの300mg投与群でHBs抗原の用量依存的な低下が観察されました。少数例ながら、一部では一時的なHBs抗原消失も確認されています。

2022年にNew England Journal of Medicineに掲載された第2b相B-Clear試験では、300mgを24週間投与した群で、治療終了後もHBs抗原とHBV DNAの消失が持続する患者が報告されました。反応は全体に均一ではなく、治療開始時のHBs抗原量が低い患者ほど有利という傾向が、後続の第3相試験設計につながりました。

この流れは、慢性B型肝炎の機能的治癒をめざす創薬全体の方向性とも一致します。近年の総説では、ウイルス複製を抑える薬、抗原負荷を下げる薬、免疫を立て直す薬をどう組み合わせるかが論点になっています。ベピロビルセンは単剤または既存治療との併用で、抗原低下という部分を担う候補です。

一方で、B型肝炎ウイルスの完全排除はさらに難しい課題です。肝細胞内にはcccDNAと呼ばれる安定した鋳型が残り得ます。機能的治癒は、これをすべて消し去る「滅菌的治癒」ではありません。臨床的には大きな前進でも、再燃の監視や肝がんサーベイランスが不要になるわけではない点を押さえる必要があります。

承認競争と安全性監視が問う実装課題

肝がん予防と公衆衛生上の重み

WHOは、B型肝炎が肝硬変や肝細胞がんによる死亡リスクを高める感染症だと位置づけています。2022年にはB型肝炎により推定110万人が死亡し、その多くは肝硬変や肝細胞がんによるものとされています。2026年のGlobal hepatitis reportも、B型肝炎とC型肝炎がウイルス性肝炎関連死の大半を占めると整理しています。

予防ワクチンがあるにもかかわらず、慢性感染は依然として大きな負担です。WHOは、乳児への出生後24時間以内のワクチン接種を推奨し、慢性B型肝炎にはテノホビルやエンテカビルなどの抗ウイルス薬が使えるとしています。ただし、多くの患者は治療を始めると長期継続が必要です。治療アクセスが限られる国では、この継続性そのものが障壁になります。

米国でも課題は残ります。CDCの2023年サーベイランスでは、新たに報告された慢性B型肝炎は1万7650例、B型肝炎関連死亡は1769例でした。HHSは、米国の慢性感染者を88万人から189万人と推計し、慢性B型肝炎の人の多くが感染を知らないままだと説明しています。新薬が出ても、検査につながらなければ恩恵は届きません。

日本でもGSKは2026年2月、ベピロビルセンをB型肝炎ウイルス持続感染の治療薬として承認申請しました。同社は、日本のHBV持続感染患者を約100万人とし、ベピロビルセンが先駆的医薬品指定による優先審査の対象だと説明しています。日本での位置づけは、海外データの評価だけでなく、既存治療との使い分けや検査体制にも左右されます。

米国・日本・中国で進む審査

米国では、GSKが2026年4月にベピロビルセンの新薬承認申請をFDAに受理されたと発表しました。FDAは優先審査を付与し、PDUFA目標日を2026年10月26日に設定しています。さらにBreakthrough Therapy Designationも付与され、既存治療を上回る可能性がある候補として扱われています。

中国でも動きは速いです。GSKは2026年3月、中国国家薬品監督管理局がベピロビルセンの申請を受理したと発表しました。5月にはSino Biopharmaceutical傘下のChia Tai Tianqingと提携し、中国本土での上市時アクセスを加速する体制を示しています。中国では慢性B型肝炎患者が7500万人とされ、商業化だけでなく医療提供体制の規模が問われます。

こうした承認競争は、薬の価値を高める一方で、期待値を過熱させる危険もあります。第3相試験で有効性が示されても、実臨床では対象患者の選定、肝機能の監視、治療中止後のフォロー、費用負担が問題になります。とくに低HBs抗原の患者で効果が高いという結果は、薬が最初から全慢性B型肝炎患者に広く使えるとは限らないことを示します。

対象患者選定と治療後フォロー

ベピロビルセンの最も大きな課題は、誰に使うべきかです。B-Well試験は、HBs抗原量が3000 IU/mL以下で、核酸アナログによりウイルス量が抑えられている成人を中心に設計されています。肝硬変、肝細胞がん、HIVやC型肝炎、D型肝炎との重複感染などは除外条件に含まれています。日常診療で出会う患者集団は、試験より複雑です。

安全性も慎重に読む必要があります。GSKは、主な有害事象として注射部位の紅斑、局所疼痛、一時的な肝酵素上昇を挙げています。ALT上昇は免疫反応の一部として治療効果と結びつく場合もありますが、肝予備能が低い患者ではリスクになり得ます。AASLDの教育資料も、核酸アナログを中止する判断では肝炎再燃、肝不全、再治療の必要性を踏まえた共有意思決定を強調しています。

もう一つの論点は、機能的治癒後の監視です。HBs抗原が消失しても、年齢、肝線維化、家族歴、過去の炎症の蓄積によって肝がんリスクは残る可能性があります。AASLDは、HBs抗原消失後も肝硬変や家族歴などの条件がある患者では肝がんサーベイランスの継続を示しています。治療が成功した患者ほど、フォローを軽視しない仕組みが必要です。

ベピロビルセンは、慢性B型肝炎の治療に「期限付き治療」という選択肢を持ち込む可能性があります。しかし、それは検査で適切な患者を見つけ、リスクを説明し、治療後も追跡できる医療システムがあって初めて機能します。薬理学上のブレークスルーと、公衆衛生上の実装は別の課題です。

読者が注視すべき3つの次期論点

今回の第3相データは、慢性B型肝炎の治療史に残る可能性があります。19%という機能的治癒率は万能薬の数字ではありませんが、標準治療だけでは届きにくかった目標に、核酸医薬が現実的な道を開いたことを示しています。とくに、HBs抗原量が低い患者で反応率が高まった点は、個別化治療の方向性を強く示します。

今後注視すべき論点は3つです。第一に、FDA、日本、欧州、中国などでの承認判断と適応範囲です。第二に、承認後の実臨床で第3相試験と同じ効果と安全性が再現されるかです。第三に、ベピロビルセンを軸に、RNA干渉薬や免疫療法との逐次併用がどこまで機能的治癒率を押し上げるかです。

患者や家族にとっては、現時点で自己判断により既存治療を中止しないことが重要です。研究の前進は、日々の服薬や定期検査の価値を小さくするものではありません。むしろ、HBs抗原量やHBV DNAを把握し、自分が将来の新しい治療候補に該当し得るかを主治医と確認する意味が大きくなっています。

参考資料:

• Bepirovirsen achieves unprecedented functional cure rates with potential to redefine treatment for chronic hepatitis B | GSK
• GSK announces positive results from B-Well 1 and B-Well 2 phase III trials for bepirovirsen | GSK
• Bepirovirsen accepted for priority review and granted Breakthrough Therapy Designation by the US FDA | GSK
• GSK、B型肝炎ウイルス持続感染に対する治療薬としてベピロビルセンを日本で承認申請 | GSK
• Bepirovirsen accepted for regulatory review in China as a potential first-in-class functional cure for chronic hepatitis B | GSK
• GSK enters exclusive collaboration with SBP Group to accelerate bepirovirsen at launch | GSK
• Study of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B (B-Well 1) | CenterWatch
• B-Well 2 | Health Research Authority
• Safety, tolerability and antiviral activity of bepirovirsen in chronic hepatitis B | Nature Medicine
• The scientific basis of combination therapy for chronic hepatitis B functional cure | Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
• Global hepatitis report 2026 | WHO
• Hepatitis B | WHO
• Hepatitis B Surveillance 2023 | CDC
• Hepatitis B Basic Information | HHS
• Hepatitis B Practice Guidelines | AASLD
• Hepatitis B Foundation: Drug Watch